核酸药物传输新进展——抗体核酸复合物

来源：医健大观

一、AOC 1001-全球第一个抗体核酸复合物药品进入临床试验

2021年8月美国的新创公司Avidity Biosciences（以下简称Avidity） 所开发的抗体核酸复合物（antibody-oligonucleotide conjugate， 以下简称AOC）药品AOC 1001获得FDA核准进行针对罕见疾病-第一型肌肉强直症（Myotonic Dystrophy type I）的临床I/II期试验 ，成为全球第一个展开临床试验的抗体核酸复合物药品。

AOC1001是Avidity Biosciences透过所专有的AOCTM平台技术–该公司专有的连接子（linker）技术复合抗体与小干扰RNA（small interference RNA， 以下简称siRNA）药品（图1），并以抗体的靶向性将核酸携带至特定细胞进行治疗，类似现在已有产品上市的ADC（antibody-drug conjugate）技术，只是将具毒杀作用的小分子药换成核酸， 不过由于核酸序列配对的特性而具有选择性，AOC比起「无差别毒杀」的ADC多了一道专一性的保障，成为受瞩目的发展中新药技术。此外，传统治疗机制无法有成药性的细胞内标的（如特定核酸序列），核酸药品作用机制提供了一个另类的治疗方式。

图1 AOC结构

二、靶向传输是核酸药物发展的重要瓶颈

核酸作为药物的概念初始迄今已40多年，然而要达到核酸的临床应用，必须能够有效地将核酸药品传输至细胞中，目前尚有几个必须要克服的挑战：

1. 裸露的核酸分子在血流中，容易受到血浆中核酸酶降解。
2. 组织间、血流中核酸双股结构，会被细胞上的免疫受体（immunoreceptors）如Toll-like receptors（TLRs）辨识为非内生性的核酸，而引发先天免疫反应。
3. 核酸分子比小分子药大且带高阴电性，未修饰的核酸无法通过细胞膜进到可作用区域。

基于前述挑战，目前已有几项核酸药物传输机制应用于临床或是正在开发中，然而针对标靶性的传输，仍须仰赖更有效的方法，而已经在药品领域应用多年的抗体，成为携带核酸最佳的导向工具之一。

三、国际竞争观测

近期发展较快的几家AOC公司（表1），包含2021年8月通过美国FDA IND的AOC-1001（Avidity Biosciences），2022年5月取得FDA IND核准TAC-001（Tallac Therapeutics），以及2022年7月取得FDA IND核准的DYNE-101、DYNE-251（Dyne Therapeutics）等。

以下即针对这三家产品已进入临床试验的公司介绍：

1. Avidity Biosciences

2013年成立于美国加州圣地亚哥的Avidity Biosciences，算是AOC发展的元老。迄今共5轮募资，金额达1.4亿美元。投资方包含风险投资公司（如Alethea Capital、CureDuchenne Venture等）、药厂（Eli Lilly、Takeda、Brace pharma等）。

该公司早期发展的核酸载体技术为表面带抗体的多聚体纳米微粒（polymeric nanoparticle with antibodies），意欲透过抗体的靶向功能与纳米颗粒作为核酸药物载荷工具，发展具组织专一性的核酸治疗平台。不过，过程中发现这一类技术除了核酸会从多聚体渗漏外，制程的复杂也令Avidity不得不思考其他方法; 为降低工艺复杂性，以及确保核酸能精准携带到病灶组织，该公司发展将核酸直接复合至抗体的技术，而在后续的验证中，发现这一技术的确能达到该公司设立的目标。

而在适应症部分，Avidity聚焦肌肉相关的罕见疾病，包含DMPK（Myotonic dystrophy protein kinase，肌肉强直症）、DMD（Duchenne Muscular Dystrophy，裘馨氏肌肉失养症）、FSHD（Facioscapulohumeral muscular dystrophy，面肩胛肱肌失养症）等。此外，临床前开发的适应症还有肌肉萎缩、庞贝氏症、以及针对免疫、心脏等不同组织细胞的AOC疗法。

所使用的核心技术AOCTM平台（表2），系透过整合蛋白质工程、抗体工程与核酸工程等技术，如优化抗原决定区之选择性、最佳化寡核酸：抗体比、抵抗溶小体（lysosomal）酵素并无脱靶效应，挑选出最佳AOC组合。目前除AOC1001进入临床I期，AOC1020与AOC1044也准备向US FDA递交IND申请。

2. Dyne Therapeutics

Dyne在2018年成立于美国麻州波士顿，经过A、B两轮募资共募得1.65亿美元，2020年9月公开上市，加上上市后的募集金额迄今已募资达3.33亿美元。主要投资方包含美国的生医风险投资公司Atlas Venture、MPM capital、以及欧洲风险投资公司Forbion Capital等。

在适应症部分，Dyne同样聚焦肌肉（包含骨骼肌、心肌、平滑肌等）相关的罕见疾病的first-in-class或best-in-class疗法开发，目前主要针对疾病包含Myotonic Dystrophy Type 1（DM1）、Duchenne Muscular Dystrophy（DMD）、 以及Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy（FSHD）等，未来规划扩展至其他罕见的骨骼肌疾病、心脏甚至是代谢疾病。

Dyne的核心技术为Dyne FORCETM平台（图2），不同于Avidity采用全抗体，FORCETM仅使用抗体上与抗原结合Fab区域作为载体，连接子部分采用已经临床验证、可精准复合的技术（Val-Cit linker），以及可针对疾病的遗传特性合理选择有效模块化的核酸设计。选择采用Fab，主要在于Fab相对全抗体小可增加病患耐受性，而无Fc区域也可降低免疫系统活化风险。而该公司在筛选靶向肌肉细胞TfR1受体的Fab时，也特别筛选具选择性不会干扰该受体运铁功能的Fab。而该公司选用的linker可精准复合多种不同作用机制的核酸分子，如ASOs（anti-sense oligonucleotide）、siRNAs（small interference RNAs）以及PMOs2（phosphorodiamidate morpholino oligomer）等，也可优化每个 Fab分子携带的核酸分子数，提供针对不同疾病开发不同机制疗法的弹性。

图2 FORCETM 技术介绍与作用机制示意图

3. Tallac Therapeutics

Tallac在2018年于美国加州圣地亚哥成立，成立迄今经两轮募资，共募得资金8，320万美元。主要投资方均为风险投资公司，包含venBio Partners、MLR Ventures（Merck &Co.旗下投资公司）、经纬中国、Morningside Venture等。

与前述两家针对罕见疾病不同，Tallac聚焦肿瘤免疫，透过公司独有的新型类Toll受体促进剂（Toll-like receptor agonist）抗体复合物平台（TRAAC）能够全身传输差异化的靶向TLR9 促进剂（T-CpG）以活化免疫系统。目前开发的主要适应症包含表现特定受体的实体肿瘤，这些受体为CD22、SIRPα、Nectin-4等。旗舰产品线TAC1001于2002年5月获准进行临床I期试验。

Tallac核心技术为TRAAC平台（图3），透过全身传输差异化的靶向TLR9促进剂（T-CpG）以活化免疫系统。T-CpG由含有单体CpG的寡核苷酸组成，单体部分透过工程技术优化作为抗体复合物的效力和稳定性。TRAAC使用特定位复合技术，精准将CpG分子复合于抗体上，可以微调药物的活性。而通过选择合适的细胞靶标和抗体与T-CpG复合，可活化全身或局部肿瘤微环境中特定免疫细胞群。

图3 TRAAC技术与作用机制示意图

四、结论

核酸药物在COVID-19 mRNA疫苗的成功下，成为近年来继细胞治疗后，受人瞩目的疗法。然而，核酸在细胞外的不稳定，以及如何让核酸药物具靶向性，成为发展的重点。本文即介绍以目前进入成长期的ADC技术为典范，所转化的AOC技术之最新发展与应用场景观测，希冀提供国内药物开发业者未来研发一个新视角。

核酸复合抗体应用在诊断与影像已经超过10年，不过在治疗应用尚属于萌芽中，透过前述三家进入临床发展的公司个案浅析，可以发现核酸药品的应用发展的瓶颈已逐步被克服，特别是在靶向传输。随着抗体药品、ADC技术逐渐发展成熟，以抗体作为核酸药品靶向传输，是一种非常合理的应用，特别是核酸在辨识序列上的专一性，使得此药物较ADC更具特异性; 此外，AOC可携带不同核酸类型机制，也扩大此类药品的多元应用。而这些公司在罕病、肿瘤等未被满足应用发展，将可透过特殊审查通道（孤儿药、fast-track等）加速药物临床开发，期待在近年能看到此领域的飞跃发展，而这类技术未来发展也值得国内生物制剂公司、CDMO公司关注。

E.N.D

更多精彩内容，点击下方视频号

为促进细胞与基因治疗领域的合作交流，更好的服务广大读者朋友，微信公众号“细胞与基因治疗领域”团队组建了专业的细胞与基因治疗行业交流群（涉及DNA药物、RNA药物和细胞治疗等方面），长按下方二维码，添加小编微信进群。由于申请人数较多，添加微信时请备注：院校/企事业单位名称—专业/职务—姓名。如果您是PI/ 教授/主管及以上职务，还请注明。

往期文章推荐：

声明：本文旨在知识共享，所有内容仅学术交流研究，不构成任何建议。